28. marts 2022

Udarbejdet for Dansk Reumatologisk Selskab af:

Annette Schlemmer¹ (formand), Line Uhrenholt² (tovholder). Mads Ammitzbøll Danielsen³, Rikke Asmussen⁴, Torkell Ellingsen⁵, Mette Holland-Fischer², Kresten Keller⁶, Dzenan Masic⁷, Ole Rintek Madsen⁸, Anne Rødgaard⁸, Christoffer Sørensen⁶, Lene Terslev².

Acknowledgement: Mikkel Østergaard² (billeddiagnostik)

 

¹: Reumatologisk afd., Regionshospitalet Randers

²: Reumatologisk afd., Aalborg Universitetshospital

³: Videnscenter for reumatologi og rygsygdomme, Glostrup Hospital  

⁴: Reumatologisk afdeling, Svendborg Sygehus

⁵: Reumatologisk afd., Odense Universitetshospital

⁶: Reumatologisk afd., Aarhus Universitetshospital

⁷: Reumatologisk afd., Silkeborg Regionshospital

⁸: Videnscenter for reumatologi og rygsygdomme, Rigshospitalet Blegdamsvej

 

Godkendt den: 20/12-2017                  

Revideret den: 21/11-2019   

Revideret den: 28/3-2022  

Revideres (hver 4. år): 2026

  

Ansvarlig for den løbende revidering af dokumentet er Annette Schlemmer (formand) i samarbejde med Line Uhrenholt (tovholder). 

1. HVAD OMFATTER DENNE NBV

National behandlingsvejledning for seropositiv og seronegativ reumatoid artritis (RA)

2. DEFINITION                   

2.1. Kort beskrivelse og inddeling ifølge diagnosekoder (ICD10)

RA er en kronisk, autoimmun, inflammatorisk, symmetrisk, perifer artritis, som karakteriseres ved primært at afficere de små led i hænder og fødder. Sygdommen er den hyppigste forekommende kroniske autoimmune ledsygdom og karakteriseres som seropositiv ved tilstedeværelse af IgM Reumafaktor (IgM-RF) og/eller anti-cyclic citrullinated peptide (anti-CCP). RA kan være ledsaget af ekstraartikulære manifestationer som tenosynovitis, bursitis, reumatoide noduli samt organinvolvering.

Nedenstående diagnoser for RA er implementeret i den landsdækkende kliniske kvalitetsdatabase for reumatologi DANBIO, jævnfør ICD-10 koderne.

*Diagnosen M06.9 (RA uden specifikation (UNS)) er en midlertidig, uspecifik diagnose, som bør konverteres til en specifik diagnose snarest muligt.

2.2. Forekomst                               

RA forekommer globalt, men med geografisk og etnisk variation. I Danmark antages 0,7% af befolkningen svarende til 36.000 at lide af RA og 3 ud af 4 patienter er kvinder (1). Der er ca. 2000 nydiagnosticerede tilfælde af RA hvert år (2). Sygdommen kan debutere i alle aldre, men typisk i 50 til 70-års alderen.

I DANBIO var der primo 2019 registreret 24.000 patienter med RA, hvoraf 5.700 (24%) modtog biologisk behandling (1).

2.3. Ætiologi og patogenese                    

Ætiologien til RA er ukendt, men antages at være betinget af et komplekst samspil mellem genetisk disposition og miljømæssige faktorer (3). Den stærkeste genetiske association hos anti-CCP positive patienter med RA omfatter Class II major histocompatibility complex (MHC) gener (4), også kaldet HLA-associeret ”shared epitope”. Det antages, at MHC-modificerede peptider bindes med høj affinitet, førende til et T-celle drevet adaptivt immunrespons (4,5). Et nyligt studie har dog vist, at > 100 gener er involveret i immunprocessen, illustrerende den genetiske kompleksitet for RA (3).

Autoantistoffer som IgM-RF og især anti-CCP har vist at have en høj specificitet ved RA (op mod 90% for anti-CCP(6), og er oftest til stede flere år før klinisk sygdomsdebut (7). Høje titre af både IgM-RF og anti-CCP er associeret til et dårligt prognostisk forløb (8,9).

Blandt miljøfaktorer er rygning en stærk risikofaktor for udvikling af anti-CCP positiv RA, særligt hos personer med ”shared epitope” (10). Et stort, dansk case-kontrolstudie har estimeret, at rygning blandt bærere af ”shared epitope” kan forklare ca. en tredjedel af anti-CCP positiv RA (11). Det er usandsynligt, at én specifik miljøfaktor spiller en afgørende rolle (2,4,12).

3. DIAGNOSE OG KLINISK PRÆSENTATION

I daglig klinisk praksis kan anvendes American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) 2010 klassifikationskriterierne (13), som har til formål at sikre en tidlig diagnose med henblik på hurtig iværksættelse af effektiv behandling.

Diagnosen RA kan dog stilles af reumatolog selvom klassifikationskriterierne ikke opfyldes strikt. Egentlige diagnosekriterier findes ikke.

3.1. Klassifikationskriterier

RA klassificeres på basis af The 2010 ACR/EULAR klassifikationskriterierne for leddegigt (14). Der er fire domæner: ledinvolvering, serologi, akutte fasereaktanter og sygdomsvarighed, som hver især vægtes og tildeles point.

Klassifikationskriterierne kan anvendes til patienter, som har mindst ét led med klinisk synovitis (bløddelshævelse), som ikke kan forklares bedre ved en anden tilstand.

Patienter som opnår mindst 6 point over tid og ikke har tegn på anden sygdom, der forklarer tilstanden opfylder klassifikationskriterierne og diagnosen RA anses for sikker. Ved 5 point er diagnosen sandsynlig.

3.2.  Symptomer og kliniske fund

Karakteristisk udvikles RA gradvist over uger til måneder med smerter, stivhed og hævelse af flere led. Mindre hyppig er den akutte og den palindromiske debut. Ubehandlet kan sygdommen sprede sig til samtlige ægte led. Ved debut og senere ved periodisk opblussen kan patienter med RA have almensymptomer i form af subfebrilia, træthed og vægttab. På baggrund af sygdomsaktivitet og nedsat mobilitet kan udvikles kroniske forandringer i form af muskelatrofi, kontrakturer og degenerative forandringer svarende til sener og ledbånd. Det er særlig tydeligt på hænder og fødder, hvor der efter langvarig eller insufficient behandlet sygdom kan opstå karakteristiske deformiteter (ulnardeviation, svanehals- og knaphulsdeformitet). Derudover kan også med øget hyppighed ses forfodsfald og hallux valgus. Senere i forløbet kan patienter, specielt de seropositive og dem med svigtende behandling, udvikle ekstraartikulære sygdomsmanifestationer.

3.2.1. Ekstraartikulære manifestationer

• Hud/underhud
  • Noduli reumatici
  • Vasculitis
• Kardiopulmonale manifestationer
  • Noduli reumatici
  • Pleuritis
  • Fibroserende alveolitis/bronchioliits
  • Interstitiel pneumonitis
  • Pericarditis
• Øjen manifestioner
  • Sekundær Morbus Sjøgren (15-20%)
  • Episcleritis og scleritis
• Perifere nervestystem
  • Trykneuropati
  • Mononeuritis multiplex.
• Hæmapoetiske og lymfoide system
  • Feltys syndrom (splenomegali og granulocytopeni)*

* en sjælden manifestation hos RA patienter med lang sygdomsvarighed. En undergruppe af disse har indolent T-celle large granular lymfocyt leukæmi (TLGL) eller den mere aggressive maligne TLGL. Begge tilstande er kendetegnet ved neutropeni, lymfocytose og tilbagevendende infektioner.

3.2.2. Øvre cervikal involvering

Hos patienter med langvarig RA kan det ægte led mellem C1 og C2 afficeres. Ved progression i erosive forandringer kan opstå instabilitet og derved risiko for neurologiske komplikationer.

4. VISITATION

Da behandlingsmulighederne er særligt gunstige i det meget tidlige forløb af sygdommen (< 3 måneders sygdomsvarighed) anbefales det, at patienter med hævede led og mistanke om RA henvises til reumatolog inden for 6 uger efter mistanken er opstået (15–17). Henvisningen skal ikke afvente parakliniske prøvesvar, men det anbefales at følge lokale retningslinjer.

Ledsmerter er et hyppigt fænomen i baggrundsbefolkningen og skal håndteres i primærsektoren. Henviser kan fordelagtigt gøres opmærksom på dette i det tilfælde, at en henvisning vedr. ledsmerter returneres.  Hurtig udredning i reumatologisk regi bør reserveres de patienter, hvor mistanke om behandlingskrævende inflammatorisk ledlidelse er høj – dvs. patienter med klinisk hævede led.

Følgende undersøgelser foreslås ordineret af henvisende læge inden forundersøgelsen: IgM-RF, anti-CCP, CRP, hæmoglobin, leukocyt- og differentialtælling, trombocytter, kreatinin, albumin, alanintransaminase (ALAT), laktatdehydrogenase (LDH), thyroidea stimulerende hormon (TSH) og D-vitamin. 

5. UDREDNING HOS REUMATOLOG

Udredningen skal initialt sikre dokumentation af synovitis ved klinisk undersøgelse og evt. i kombination med ultralydsundersøgelse af relevante led.

Anamnesen skal afdække anden ledinvolverende sygdom af differentialdiagnostisk interesse.

Hvis relevant kan infektioner med ledsymptomer også afkræftes med serologi (hepatitis og parvovirus B19 serologi). Urat, human leukocyte antigen subtype B27 (HLA-B27) og ferritin samt transferrinmætning kan overvejes hos grupper af patienter.

Den objektive undersøgelse skal afspejle ovenstående og ved tilstedeværelse af synovitis (inkl. lokalisation), reumatoide noduli, tenosynovitis (hyppigst ved håndleddet) skal dette noteres.

Hvor der ved den kliniske undersøgelse er fundet et hævet led (som ikke bedre kan forklares ved anden tilstand), kan ultralyd (UL) af et eller flere led supplere den objektive undersøgelse med henblik på underbyggelse af RA diagnosen. Der henvises til UL-afsnit for gradering af positive fund (se nedenfor). Magnet resonans (MR) skanning kan ikke anbefales til rutinemæssig brug i klinikken.

5.1. Røntgenundersøgelser

Når RA diagnosen er verificeret sikres, at der foreligger nylig røntgenundersøgelse af hænder, håndled og forfødder mhp. påvisning af erosive forandringer (18,19).

5.2. Ultralydsundersøgelse

UL-skanning indgår i EULAR 2010 klassifikationskriterier for RA, idet metoden kan anvendes til påvisning af ledinvolvering efter verificering af et klinisk, objektivt hævet led (13,14,20). Synovialis hypertrofi ≥ grad 2 og/eller Doppler ≥ grad 1 som cut off giver bedst specificitet (21). Ved udredning med gråtone ultralyd og Doppler vil scanning af håndled, MCP- og MTP-led øge den diagnostiske sikkerhed (21,22).

5.3. MR-scanningsundersøgelse

MR-skanning indgår i 2010 ACR/EULAR klassifikationskriterier for RA, hvor metoden kan anvendes til påvisning af ledinvolvering efter verificering af mindst et klinisk, objektivt hævet led (13,14,20,23).

6. BEHANDLING

6.1 Algoritme          

På baggrund af den lægefaglige indikation fastlægges en behandlingsplan i samråd med patienten. Det er vigtigt at orientere om, at behandlingsplanen er dynamisk og afhængig af blandt andet behandlingsresultater, behandlingsmål, prognosen, komorbiditeter, patientens livsvilkår og ønsker fx graviditetsønske.

Behandlingen af RA indledes ved diagnosetidspunktet (24), og der anbefales tæt monitorering indtil remission eller LDA er opnået. Det anbefales, at afdelinger/speciallægepraksis implementerer og vedligeholder en behandlingsalgoritme for såvel ny-diagnosticerede RA patienter som RA patienter med flare, for derved at sikre behandlingssucces i henhold til Treat-to-Target (T2T) strategien. Der henvises til vedhæftet flow chart.

Denne NBV tager udgangspunkt i EULAR rekommandationen for behandlingen af RA (24). EULAR anbefaler, at conventional synthetic Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs (csDMARD) initieres når RA diagnosen stilles, og at behandlingsplanen sigter mod at opnå vedvarende remission eller LDA (se monitoreringsafsnittet) hos alle patienter, dette skal søges opnået inden for 3-6 måneder.

Methotrexat anbefales som førstevalg (link til farma NBV for methotrexat). Hvor methotrexat er kontraindiceret eller ikke tåles, vil leflunomid eller sulfasalazin erstatte methotrexat.

Intraartikulær injektion af glukokortikoid kan anvendes i forbindelse med behandlingsinitiering og flares for at opnå hurtig effekt. I særlige tilfælde anvendes intramuskulært glukokortikoid eller evt. en kortvarig lavdosis peroral kur. Det understreges, at glukokortikoid behandlingen bør udtrappes så hurtigt, den kliniske tilstand tillader dette (24).

Ved utilstrækkelig behandlingseffekt (remission eller LDA) efter 3-4 måneders behandling kan intensiveres til kombinationsbehandling med csDMARDs. Ved forekomst af dårlige prognostiske faktorer (se punkt 9.1.3) kan man overveje at gå direkte videre til biologisk behandling efter svigt af methotrexat.

6.2. Glukokortikoid

Glukokortikoid gives primært som lokal behandling (intraartikulært eller senenært) (25) - i nogle tilfælde kan gives intramuskulær injektion eller en kort peroral behandling. Injektionsalgoritme kendt fra de store danske studier CIMESTRA, OPERA og DanACT med 14. dages intervaller (26,27) kan med fordel anvendes.  Med en kortvarig og lavdosis peroral behandling menes maksimalt 15 mg prednisolon dagligt, nedtrapning med 2.5-5 mg pr uge til seponering efter 3-8 uger. Glukokortikoidbehandling bør være temporær, indtil virkningseffekten af den samtidigt indledte/optimering af csDMARD eller bDMARD/tsDMARD er indtruffet.

Hos enkelte patienter, hvor det ikke vurderes muligt eller hensigtsmæssigt med behandling med csDMARDs eller bDMARDs/tsDMARDs kan langvarig behandling med lavdosis glukokortikod være relevant. Man skal være opmærksom på risikoen for bivirkninger, herunder eksempelvis osteoporose.

6.3. Methotrexat

Methotrexat er førstevalgspræparatet og hjørnestenen i kombinationsbehandling med andre csDMARDs og bDMARDs/tsDMARDs. Derfor bør der være fokus på patientens komplians ved behandling med methotrexat. Det anbefales at informere patienten om præparatets vigtige placering i behandlingen og at give patienten den fornødne tid til eventuelle overvejelser omkring behandlingen, da accept er essentiel for den senere komplians.

Dosering:

Der henvises til Farma NBV for methotrexat.

Flere studier har indikeret at subjektive og/eller biokemiske bivirkninger til oral methotrexatbehandling ikke var relateret til dosis (28). Et enkelt randomiseret, dobbelt-blindet, parallel, single-site, pilot studie som sammenlignede to startdoser af methotrexat (15 og 25 mg/uge) hos methotrexat naive voksne med RA, kunne ikke vise forskelle i tolerabilitet (28,29).

Skift til subkutan behandling:

For opnåelse af remission/LDA indenfor 3-6 måneder kan skiftes til subkutan (sc.) methotrexatbehandling, såfremt forbedring ikke er opnået, eller hvor patienten oplever gastrointestinale bivirkninger trods folinsyre tilskud. Der kan ikke peges på en laveste effektive orale dosis for methotrexat (28,30).

Folin og folininsyre tilskud:

Det anbefales at give patienter i methotrexatbehandling folinsyretilskud.

6.4. Indikation for bDMARD/tsDMARD behandling

Følgende kriterier for biologisk behandling skal være opfyldte:

1. Aktuel og vedvarende, uacceptabel sygdomsaktivitet dokumenteret ved mindst to kliniske kontroller, eller behandlingsmål for remission/LDA ikke er opnået ved højst 3-4 måneder, dokumenteret ved hyppige kontroller (hver 1. til 3. måneder).
2. Ekspertvurderet inflammatorisk aktiv og derved forventet reversibel sygdom.
3. Behandlingserfaring med kombinationsbehandling, primært fortrukne er tripel csDMARD-terapi (MTX og salazopyrin og hydroxychloroquin) i relevant dosering. Ved forekomst af dårlige prognostiske faktorer (se punkt 9.1.3) kan man overveje at gå direkte videre til biologisk behandling efter svigt af methotrexat.
4. Indikation for biologisk behandling træffes ved konference med deltagelse af speciallæger i reumatologi.

Ovenstående delkriterier kan fraviges i følgende situationer:

• Serielle røntgenoptagelser viser signifikant, aktuel og klinisk betydende progressiv, erosiv sygdom uanset Disease Activity Score-28 crp (DAS28crp) (delkriterium 1 fraviges, men ikke 2, 3 og 4). Det afgøres ved ekspertvurdering, om den observerede røntgenologiske progression er signifikant og klinisk betydende.
• Serielle røntgenoptagelser, som er udført med flere års mellemrum og under forskellige behandlingsregimer, og som viser erosiv progression kan ikke isoleret set begrunde biologisk behandling.
• Kontinuerlig (adskillige måneder) systemisk brug af glukokortikoid ækvipotent med ≥7,5 mg prednisolon/døgn hos patient som opfylder delkriterium 2, 3 og 4, men ikke nødvendigvis delkriterium 1, og hvor biologisk behandling forventes at nedbringe/ophøre forbrug af glukokortikoid.

6.4.1. Præparatvalg

Ved valg af præparat tages højde for komorbiditet og/eller ekstraartikulære manifestationer (24).

Af hensyn til ”forsigtighedsprincippet” vil førstevalgspræparaterne primært være præparater, der har været anvendt i en årrække, og hvor der foreligger data fra større registreringsstudier. 

6.5. Afvigelser fra Treat-to-Target

I forbindelse med ovennævnte algoritme findes der afvigelser, som det er vigtigt at have in mente. Eksempelvis vil nogle patienter opleve behov for behandlingspauser der medfører, at effektmålene 3-4 måneder efter behandlingsstart ikke kan vurderes. Det anbefales at have særskilt fokus på, at også disse patienter når målet om remission hhv. LDA gennem tæt opfølgning.

6.6. Graviditet eller graviditetsønske og moderat til svær sygdomsaktivitet

Ifølge Sundhedsstyrelsens Specialevejledning er der særlig opmærksomhed på gravide, hvor der er risiko for uhensigtsmæssige graviditetsforløb eller hvor patienten er i biologisk behandling. Disse patienter anbefales fulgt ved enheder med specialfunktion indenfor området i tæt samarbejde med obstetriker (se også Sundhedsstyrelsens Specialeplan for intern medicin: reumatologi og NBV Graviditet, amning og mandlig reproduktion ved autoimmune, reumatologiske sygdomme).

6.7. Hyppige problemstillinger under behandling med DMARD

• Infektioner: se farma NBV
• Operation: se farma NBV
• Vaccinationer: se NBV for vaccination
• Graviditet: se NBV for graviditet, amning og mandlig reproduktion

6.8. Ned- og udtrapning af DMARD-behandling

Idet ACR/EULAR klassifikationskriterierne fokuserer på tidlig diagnostik og behandling, bør der være opmærksomhed på, at diagnosen evt. skal justeres over tid. Efter 12 måneders lav sygdomsaktivitet uden klinisk ledhævelse kan udtrapning af csDMARD og/eller bDMARDs overvejes under individualiseret klinisk kontrol. Abrupt seponering anbefales ikke grundet signifikant risiko for opblussen i gigten (31). Som udgangspunkt udtrappes bDMARDs før csDMARDs. Udtrapning sker som hovedregel for bDMARDs ved forlængelse af dosisintervallet og for csDMARDs ved dosisreduktion.

Glukokortikoid bør altid udtrappes hurtigt. Hvor patienten har været i langvarig glukokortikoidbehandling bør udtrapningen strække sig over en lang periode (udtrapningsperioden kan eksempelvis ved årelang glukokortikoidbehandling strække sig over år, for derigennem at opnå succes). Hos patienter, der har været i glukokortikoidbehandling, også efter injektioner, bør man være opmærksom på udvikling af sekundær binyrebarkinsufficiens (32).

6.9. Information til patienten og pårørende

Individuelt tilrettet information tilbydes (33). Informationen kan omfatte sygdommens natur, behandling, prognose samt efter behov anbefaling af rygeophør, vægttab og motion.

Ergoterapeut vejledning initialt i forløbet kan være indiceret, hvor patienten har behov for instruktion, håndledsskinner eller hjælpemidler. I visse tilfælde er der indikation for orthoser, specialsyet fodtøj og fodterapi.

Herudover kan gives vejledning omkring sociale forhold ift. uddannelse, tilknytning til arbejdsmarkedet samt mulighed for evt. hjælpemidler. Der kan i forbindelse med sådanne vejledninger trækkes på hjælp og viden fra eksempelvis studievejledere, Gigtforeningen og Jobcenter.

6.10. Træning

Alle RA patienter bør anbefales at tilrettelægge en dagligdag, hvori træning kan indgå som et naturligt element.

Den kliniske erfaring taler for, at mange patienter har god effekt af regelmæssig fysisk træning i forhold til smerter i bevægeapparatet, også selv om deres sygdom skulle være aktiv (34). Ved aktivt inflammerede led bør patienten anbefales at undgå belastning i leddets yderstilling.

Såfremt patientens sygdom giver begrænsninger i forhold til træning kan der henvises til fysioterapeutisk vejledning.

6.11. Vederlagsfri fysioterapi

Følgende kriterier skal være opfyldt for at få vederlagsfri fysioterapi i form af holdtræning (35):

• Funktionsnedsættelse som følge af progressiv sygdom. Her er progressiv sygdom defineret som RA.
• Funktionsnedsættelse defineres som problemer i kroppens funktioner eller kroppens strukturer, som en væsentlig afvigelse eller mangel fra en normal funktion.
• Tilstanden er varig.

Følgende kriterier skal være opfyldt for at få vederlagsfri individuel fysioterapi:

• Svært fysisk handicap på baggrund af RA.
• Definition på ”svært fysisk handicap” er, at patienten ikke kan klare sig selv indendørs i døgnets 24 timer uden hjælp eller hjælpemidler til den daglige personlige livsførelse.

7. KOMORBIDITET

Defineres som tilstedeværelse af en anden sygdomsmanifestation udover RA. Generelt anbefales, at man følger de nationale guidelines mhp. opsporing og behandling af disse tilstande i samarbejde med de relevante specialer, herunder også almen praksis.

Hyppigst forekommende komorbiditeter:

• Osteoporose, kardiopulmonale og neoplasi.

Reumatologen vejleder den enkelte patient om komorbiditeter i forhold til patientens sygdom og mulige behandlinger – optimalt i samarbejde med patientens egen læge.

7.1. Kardiovaskulær komorbiditet

Ved RA er der ca. 60% højere kardiovaskulær mortalitet end i baggrundsbefolkningen (36,37). Der henvises til NBV for Håndtering af risiko for kardiovaskulær sygdom hos patienter med artrit (RA, PsA og axSpA).

7.2. Pulmonal komorbiditet

7.2.1. Interstitiel lungesygdom

Evidensen for screening af interstitiel lungesygdom hos patienter med RA er fortsat mangelfuld, hvorfor dette ikke anbefales på nuværende tidspunkt. Mange tilfælde af interstitiel lungesygdom (ILD) forbliver ikke klassificerbare til trods for specialiseret, multidiciplinær diagnostik. Medicin induceret interstitiel lungesygdom kan ses i relation til alle DMARDs. Multidiciplinær, tværfaglig konference anbefales til både diagnostik, behandling og monitorering.

7.2.2. Kronisk obstruktiv lungesygdom

Der findes ikke specifikke rekommandationer for RA patienter med kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL), som differentialdiagnose kan overvejes ILS. Der henvises til nationale guidelines.

7.2.3. Syndromet BROS

Bronkiektasier (BR) og RA, overlapssyndromet (BROS), er associeret til øget mortalitet (38). Disse patienter anbefales udredt og behandlet i samarbejde lungemedicinsk speciale. 

7.2.4. Forebyggelse af pulmonale komorbiditeter – principper

• Rygestop
• Fokus på tidlig opsporing ved lungesymptomer

7.3. Neoplasi

RA er forbundet med to-fold øget risiko for lymfom – især non-Hodgkin. Denne risiko er højest hos patienter med høj sygdomsaktivitet og udbredt systemisk sygdom med ekstraartikulære manifestationer. Der er ikke påvist øget risiko for solide tumorer ved langtidsbehandling med anti-TNFα-hæmmende behandling (39–41).

7.4. Osteoporose

RA er en risikofaktor for udvikling af osteoporose. Den inflammatoriske tilstand i sig selv, behandling med glukokortikoider og reduceret fysisk aktivitet medvirker alle til tab af knoglemasse og reduceret knoglekvalitet (42,43). Der henvises til NBV for Håndtering af risiko for osteoporose hos patienter med artrit (RA, PsA og axSpA).

8. MONITORERING

8.1. Monitorering og vurdering af behandlingseffekt

Behandlingen af RA sigter mod vedvarende klinisk remission eller LDA (24,44). Klinisk remission defineres som fravær af symptomer på betydelig inflammatorisk sygdomsaktivitet (44). Der anbefales behandling efter T2T, hvilket indebærer, at man intensiverer/skifter behandling indtil target (klinisk remission eller LDA) er opnået (44,45).

Til vurdering af sygdomsaktivitet anbefales anvendelse af kompositscores, som indeholder ledvurdering (44). Følgende kan anbefales:

DAS28:

Sygdomsaktivitet vurderes ved hjælp af DAS28, et statistisk indeks der kombinerer:

• Antal ømme led (ledscore 28)
• Antal hævende led (ledscore 28)
• C-reaktivt protein
• Patientens VAS-global

Definitioner af DAS28 sygdomsaktivitet:

• DAS28 >5,1: Høj sygdomsaktivitet
• DAS28 ≤ 5,1 og > 3,2: Moderat sygdomsaktivitet
• DAS28≤ 3,2 og ≥ 2,6: Lav sygdomsaktivitet
• DAS28 < 2,6: Remission.

Ved anvendelse af DAS28 bør man være opmærksom på tilstedeværelsen af evt. residual sygdomsaktivitet, som kan ses selv ved DAS28 < 2,6 (44) - dette især i fødderne, som ikke indgår i DAS28 ledscore.

Clinical Disease Activity Index (CDAI):

Sygdomsaktiviteten vurderes ved hjælp af CDAI, en kompositscore, der udregnes ved addition af:

• Antal ømme led (ledscore28)
• Antal hævede led (ledscore28)
• Patientens VAS-global (0-10)
• Lægens VAS-global (0-10)

Definitioner af CDAI sygdomsaktivitet (28 led):

• CDAI ≥ 22,1: Høj sygdomsaktivitet
• CDAI < 22,1 og ≥10,1: Moderat sygdomsaktivitet
• CDAI <10,0 og ≥ 2,9: Lav sygdomsaktivitet
• CDAI <2,9: Remission

Udover vurderingen af sygdomsaktiviteten vha. kompositscores bør tilstedeværelse af inflammatorisk aktivitet (ledhævelse, RA relateret CRP-forhøjelse) medføre intensivering af behandling.

Såfremt der findes forhøjet DAS28 og/eller CDAI uden samtidig tilstedeværelse af ledhævelse og/eller CRP-forhøjelse, må anden årsag end sygdomsaktivitet overvejes og behandlingen ikke nødvendigvis intensiveres.

Hverken DAS28 eller CDAI kan stå alene, når det gælder vurdering af sygdomsaktiviteten. Der skal være fokus på øvrige led, som ikke indgår i disse scores, specielt fødderne. Vurdering af RA aktivitet omfatter også vurdering af seneskeder, strukturel ledskade, funktionsnedsættelse, ekstraartikulære manifestationer og komorbiditet, som kan have betydning for behandlingsplanen.

8.1.1. Fastsættelse af effektmål og kontrolhyppighed

I forbindelse med behandlingsstart (baseline) anbefales det, at man beslutter, hvilket effektmål patienten skal vurderes efter ved de kommende kontroller.

Ved høj/moderat gigtaktivitet skal sygdomsaktiviteten vurderes og dokumenteres jævnligt fx månedligt og behandlingen bør justeres mindst hver 3. måned indtil behandlingsmålet er nået (44). Der anbefales behandling efter T2T-princippet, hvilket betyder, at man intensiverer/skifter behandling indtil behandlingsmålet er nået.

Behandlingsskift på grund af manglende sygdomskontrol repræsenterer en ny baseline og udløser hyppigere kontroller. Når behandlingsmålet er nået, skal dette fastholdes gennem resten af gigtsygdommens varighed.

Hyppigheden af kliniske kontroller ved fremmøde på den reumatologiske afdeling/speciallægepraksis afhænger af graden af sygdomskontrol og behandlingsplan, dog som udgangspunkt minimum en gang årligt. Telemedicin kan ikke erstatte den årlige fremmødekontrol, men kan være et supplement. Såfremt kontroller varetages af sygeplejersker anbefales det, at de har gennemgået et sufficient uddannelsesprogram samt vedligeholder dette, der sikrer at de kan håndtere denne type patienter samt har betydelig erfaring indenfor området, før de får selvstændige konsultationer.

8.1.3 Dårlige prognostiske faktorer

Når det besluttes hvorledes den enkelte patient skal følges, bør man have de prognostiske faktorer in mente. Dårlige prognostiske faktorer er blandt andet:

• Høj/moderat sygdomsaktivitet målt ved kompositscore efter behandling med syntetisk DMARD efter 3 måneder
• Høj CRP ved baseline
• Mange hævede led ved baseline ledundersøgelse
• Positiv anti-CCP og/eller IgM-RF, særligt høje titre
• Tidlige erosive forandringer eller knoglemarvsødem ved en evt. baseline MR skanning
• Utilstrækkelig effekt af ≥ 2 syntetiske DMARDs efter 3 – 6 måneder

8.1.2. Cervikal involvering

Ved symptomer på cervikal involvering foretages røntgen med funktionsoptagelse, og er denne abnorm da MR-skanning. Hvis der tillige er neurologiske udfald altid MR-scanning og neurokirurgisk vurdering.

8.2. DANBIO

Da databasen er godkendt af Sundhedsstyrelsen, både som klinisk kvalitets- og behandlingsdatabase, er registreringen obligatorisk for alle der behandler og følger patienter med kronisk leddegigt. Samtykke fra patienterne er ikke nødvendig. Patienterne følges i princippet livslangt i databasen.

Der skelnes mellem minimumsregistreringer i DANBIO (indikatorerne, se bilag) og behandlingsdokumentationer til eget brug.

Patienterne registreres i DANBIO med stamdata – som minimum:

• Navn og CPR
• Diagnosetidspunkt
• Specifik diagnose iht. diagnosekoderne (se afsnit 3.1)

Herudover tilstræbes, hvor det er muligt, at registrere:

• Behandlende læge

Man kan med fordel anvende siden med kriterier, så det registreres, hvorledes diagnosen er stillet.

Et fuldt besøg i DANBIO inkluderer:

• VAS (Visual Analog Scale) smerte: Smerteintensitet (Hvor mange gigtsmerter har du for tiden?) vurderes ved hjælp af horisontal VAS på 10 cm.
• VAS træthed: Graden af træthed (Hvor træt er du for tiden?) vurderes ved hjælp af horisontal VAS på 10 cm.
• VAS global: Vurdering af global sygdomsaktivitet (Hvor meget påvirker gigten som helhed din tilværelse for tiden?). Vurderes ved hjælp af horisontal VAS på 10 cm.
• VAS behandler: Behandlers vurdering (både ved læge- og sygeplejerske konsultationer) af patientens samlede sygdomsaktivitet vurderes ved hjælp af horisontal VAS på 10 cm. VAS-behandler har karakter af en ekspertvurdering hvor røntgen, DAS28-crp og patientens håndtering af sin situation vurderes samlet
• HAQ
• Ledscore – 28 led (DAS28) samt også fokus på fødderne
• CRP

Patientens medicin skal registreres og løbende opdateres, ligesom eventuelle steroidinjektioner skal registreres.

Ved akutte besøg anbefales det at disse registreres som sådanne i DANBIO. Disse behøver ikke være ”fulde” besøg med mindre der initiereres behandlingsændringer og besøget dermed indgår som et nyt ”baseline”-besøg.

8.3. Paraklinisk kontrol

8.3.1. Biokemi

Kontrolprøver under behandling: der henvises til Farma NBV.

8.3.2. Røntgenkontrol

Erosioner på røntgen ved baseline er kendt som en af de stærkeste prognostiske faktorer for erosiv udvikling. Der anbefales efterfølgende røntgenkontroller af hænder, håndled og fødder til monitorering (46–49) efter individuelt skøn afhængigt af prognostiske faktorer og/eller behandlingsmæssige konsekvenser.

Røntgen af øvrige afficerede led, inklusive funktionsoptagelser af columna cervicalis ved mistanke om evt. kirurgisk behandlingskrævende dysfunktion.

8.3.3. Ultralydskontrol

Foreløbige studier har vist at ultralyd ikke skal anvendes rutinemæssigt til alle RA kontroller (50,51). UL kan anvendes til vurdering af gråtone og doppleraktivitet i tilfælde med diskrepans mellem lægens vurdering og patientens opfattelse af sygdomsaktivitet.

Ved behov for bekræftelse af aktuel remissionsstatus, kan overvejes UL (led og seneskeder i hænderne), idet Doppler grad >1 øger risiko for erosiv progression hos csDMARD samt for flare ved nedtrapning (50–57).

8.3.4 MR-scanningskontrol

MR-skanning kan påvise ændringer i synovial inflammation og subkondral osteit/ødem over tid, ved brug af rheumatoid arthritis MRI scoring system (RAMRIS) scoring (19), men anbefales ikke til rutinemæssig brug i klinikken. Tilstedeværelse af osteit/knoglemarvsødem øger risikoen for erosiv progression (23,58).

8.3.5. DXA-kontrol

Der henvises til NBV for håndtering af risiko for osteoporose hos patienter med artrit (RA, PsA og axSpA).

8.4. Uddelegering af ambulante kontroller til andre faggrupper

Det er en forudsætning for uddelegering af ambulante kontroller til andre faggrupper, at der foreligger relevant uddannelse og at denne løbende opdateres.

8.5. Patientens perspektiv

Denne NBV har været i høring hos Gigtforeningen.

9. DEKLARATIONER

Arbejdsgruppens medlemmer er forpligtet til at opdatere deres samarbejdsrelationer med Industrien på Sundhedsstyrelsens relevante hjemmesider, hvortil der henvises.

10. BILAG

10.1. Flow chart for behandling af RA

10.2. Billedgenererende modaliteter

10.2.1. Røntgenundersøgelse

Hænder, håndled og fødder: AP-optagelser af hænder og AP optagelser af fødder

10.2.2. Ultralydsundersøgelse

Højfrekvente transducere (> 14 Mhz) anbefales til hænder og fødder – dog bør der anvendes high end udstyr med sensitiv Doppler, hvis UL anvendes til diagnostik.

10.2.3.MR-scanningsundersøgelse

MR-scanning udføres med T1-vægtede billeder før og efter intravenøs kontrastindgift i 2 planer, samt koronal vandfølsom sekvens (oftest short tau inversion recovery (STIR), af unilaterale håndled og 1.-5. MCP led. 

10.3. Indikatorer DANBIO

10.3.1 Se Indikatoroversigt for RA øverst til venstre på denne side.

11. FORKORTELSER

RA: reumatoid artritis

IgM-RF: IgM Reumafaktor

Anti-CCP: anti-cyclic citrullinated peptide

MHC: major histocompatibility complex

ACR: American College of Rheumatology

EULAR: European League Against Rheumatism

MCPs: metacarpophalangealled

PIP: proksimale interphalangealled

IP1: første interphalangealled

MTP: metatarsophalangealled

TNF-α: tumor nekrose faktor α

TLGL: T-celle large granular lymfocyt leukæmi

NSAID: Non-steroide antiinflammatoriske midler

csDMARD: conventional synthetic Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs

bDMARD: biologiske Disease Modifying Anti-Rheumatic Drugs

JAK: Januskinase

IL6: interleukin 6

KOL: kronisk obstruktiv lungesygdom

BROS: Bronkiektasi overlapssyndrom

CRP: C-reaktiv protein

ALAT: alanintransaminase

LDH: laktatdehydrogenase

TSH: thyroidea stimulerende hormon

HLAB27: human leukocyte antigen subtype B27

UL: ultralyd

MR: magnet resonans skanning

AP: anterior-posterior

LDA: lav sygdomsaktivitet

T2T: Treat to target

sc.: subkutan

tsDMARD: targeted synthetic DMARD

RADS: Rådet for anvendelse af dyr sygehusmedicin

DAS28crp: Disease Activity Score28crp

CDAI: Clinical Disease Activity Index

DXA: Dual-energy X-ray Absorptiometry 

12. REFERENCER

1. DANBIO. National Årsrapport for DANBIO 2016. 2016.
2. Hyldgaard C, Hilberg O, Pedersen A, Ulrichsen S, Løkke A, Bendstrup E, et al. A population-based cohort study of rheumatoid arthritis- associated interstitial lung disease: comorbidity and mortality. Ann Rheum Dis. 2017;211138.
3. Okada Y, Wu D, Trynka G, Yamamoto K, Plenge R. Genetics of rheumatoid arthritis contributes to biology and drug discovery. Nature. 2014;506:376–81.
4. Malmström V, Catrina AI, Klareskog L. The immunopathogenesis of seropositive rheumatoid arthritis: from triggering to targeting. Nat Rev Immunol. 2016;17(1):60–75.
5. Sokolove J, Bromberg R, Deane KD, Lahey LJ, Derber LA, Chandra PE, et al. Autoantibody epitope spreading in the pre-clinical phase predicts progression to rheumatoid arthritis. PLoS One. 2012;7:e35296.
6. Kudo-Tanaka E, Ohshima S, Ishii M, Mima T, Matsushita M, Azuma N, et al. Autoantibodies to cyclic citrullinated peptide 2 (CCP2) are superior to other potential diagnostic biomarkers for predicting rheumatoid arthritis in early undifferentiated arthritis. Clin Rheumatol. 2007;26:1627–33.
7. Nielen MMJ, Van Schaardenburg D, Reesink HW, Van De Stadt RJ, Van Der Horst-Bruinsma IE, De Koning MHMT, et al. Specific Autoantibodies Precede the Symptoms of Rheumatoid Arthritis: A Study of Serial Measurements in Blood Donors. Arthritis Rheum. 2004;50:380–6.
8. Meyer O, Nicaise-Roland P, Santos M Dos, Labarre C, Dougados M, Goupille P, et al. Serial determination of cyclic citrullinated peptide autoantibodies predicted five-year radiological outcomes in a prospective cohort of patients with early rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther. 2006;8:R40.
9. Syversen SW, Goll GL, van der Heijde D, Landewé R, Lie B a, Odegård S, et al. Prediction of radiographic progression in rheumatoid arthritis and the role of antibodies against mutated citrullinated vimentin: results from a 10-year prospective study. Ann Rheum Dis. 2010;69:345–51.
10. Liao KP, Alfredsson L, Karlson EW. Environmental influences on risk for rheumatoid arthritis. Curr Opin Rheumatol. 2009;21:279–83.
11. Pedersen M, Jacobsen S, Garred P, Madsen HO, Klarlund M, Svejgaard A, et al. Strong combined gene-environment effects in anti-cyclic citrullinated peptide-positive rheumatoid arthritis: A nationwide case-control study in Denmark. Arthritis Rheum. 2007;56:1446–53.
12. Ray NB, Nieva DR, Seftor EA, Khalkhali-Ellis Z, Naides SJ. Induction of an invasive phenotype by human parvovirus B19 in normal human synovial fibroblasts. Arthritis Rheum. 2001;44:1582–6.
13. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ et al. 2010 Rheumatoid arthritis classification criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism Collaborative initiative. Arthritis Rheumatol. 2010;69:1580–8.
14. Aletaha D, Neogi T, Silman AJ et al., Funovits J, Felson DT, Wolfe F, et al. 2010 Rheumatoid arthritis classifi cation criteria: an American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative. Ann Rheum Dis. 2010;69:1580–8.
15. Kyburz D, Gabay C, Michel B, Finckh A. The long-term impact of early treatment of rheumatoid arthritis on radiographic progression: a population-based cohort study. Rheumatology. 2011;50:1106–10.
16. van der Linden M, le Cessie S, Raza K. Long-term impact of delay in assessment of patients with early arthritis. Arthritis Rheum. 2010;62:3537–46.
17. Hua C, Daien C, Combe B, Landewe R. Diagnosis, prognosis and classification of early arthritis: results of a systematic review informing the 2016 update of the EULAR recommendations for the management of early arthritis. RMD Open. 2017;3:e000406.
18. Hoving J, Buchbinder R, Hall S, Lawler G, Bird P, Connell D. A comparison of magnetic resonance imaging, sonography, and radiography of the hand in patients with early rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2004;31:663–75.
19. Haavardsholm EA, Østergaard M, Hammer H, Bøyesen P, Boonen A, van der Heijde D, et al. Monitoring anti-TNFalpha treatment in rheumatoid arthritis: responsiveness of magnetic resonance imaging and ultrasonography of the dominant wrist joint compared with conventional measures of disease activity and structural damage. Ann Rheum Dis. 2009;68:1572–9.
20. Ostergaard M. Clarification of the role of ultrasonography, magnetic resonance imaging and con-ventional radiography in the ACR/EULAR 2010 rheumatoid arthritis classification cri-teria - comment to the article by Aletaha et al. Ann Rheum Dis. 2010;2 December.
21. Nakagomi D, Ikeda K, Okubo A, Iwamoto T, Nakajima H. Ultrasound can improve the accuracy of the 2010 American College of Rheumatology/European League against rheumatism classification criteria for rheumatoid arthritis to predict the requirement for methotrexate treatment. Arthritis Rheum. 2013;65:890–8.
22. Freeston J, Wakefield R, Stewart S, Emery P. A diagnostic algorithm for persistence of very early inflammatory arthritis: the utility of power Doppler ultrasound when added to conventional assessment tools. Ann Rheum Dis. 2010;69:417–9.
23. Colebatch A, Edwards C, Østergaard M, van der Heijde D, Watt I, Conaghan P. EULAR recommendations for the use of imaging of the joints in the clinical management of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2013;72:804–14.
24. Smolen JS, Landewé R, Bijlsma J et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017;76:960–77.
25. Ammitzbøll-Danielsen M, Østergaard M, Fana V, Terslev L. Intramuscular versus ultrasound-guided intratenosynovial glucocorticoid injection for tenosynovitis in patients with rheumatoid arthritis: a randomised, double-blind, controlled study. Ann Rheum Dis. 2017;76:666–72.
26. Hetland M, Hørslev-Petersen K. The CIMESTRA study: intra-articular glucocorticosteroids and synthetic DMARDs in a treat-to-target strategy in early rheumatoid arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2012;30:44–9.
27. Hørslev-Petersen K, Hetland M, Ørnbjerg L, Junker P, Stengaard-Pedersen K. Clinical and radiographic outcome of a treat-to-target strategy using methotrexate and intra-articular glucocorticoids with or without adalimumab induction: a 2-year investigator-initiated, double-blinded, randomised, controlled trial (OPERA). Ann Rheum Dis. 2016;75:1645–53.
28. Bello A, Perkins E, Jay R, Efthimiou P. Recommendations for optimizing methotrexate treatment for patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Res Rev. 2017;31:67–79.
29. Hobl E, Mader R, Jilma B, Duhm B, Mustak M, Bröll H, et al. A randomized, double-blind, parallel, single-site pilot trial to compare two different starting dosis of methotrexate in metho-trexate-naive adult patients with rheumatoid arthritis. Clin Ther. 2012;34:1195–203.
30. Herman R, Veng-Pedersen P, Hoffman J, Koehnke R, Furst D. Pharmacokinetics of low-dose methotrexate in rheumatoid arthritis patients. J Pharm Sci. 1989;78:165–71.
31. Verhoef LM, Van Den Bemt BJF, Van Der Maas A, Vriezekolk JE, Hulscher ME, Van Den Hoogen FHJ, et al. Down-titration and discontinuation strategies of tumour necrosis factor-blocking agents for rheumatoid arthritis in patients with low disease activity. Cochrane Database Syst Rev. 2019;(5):CD010455.
32. Borresen S, Klose M, Baslund B, Rasmussen Å, Hilsted L, Friis-Hansen L, et al. Adrenal insufficiency is seen in more than one-third of patients during ongoing low-dose prednisolone treatment for rheumatoid arthritis. Eur Jorunal Endocrinol. 2017;177:287–95.
33. Zangi H, Ndosi M, Adams J, Andersen L, Bode C, Boström C, et al. EULAR recommendations for patient education for people with inflammatory arthritis. Ann Rheum Dis. 2015;74:954–62.
34. Thomsen T, Aadahl M, Beyer N, Hetland M, Esbensen B. The efficacy of motivational counselling and SMS reminders on daily sitting time in patients with rheumatoid arthritis: a randomised controlled trial. Ann Rheum Dis. 2017;76:1603–6.
35. Sundhedsstyrelsen. Vejledning om adgang til vederlagsfri fysioterapi [Internet]. 12.01.2017. [cited 2017 Aug 5]. Available from: https://www.sst.dk/~/media/4EEBFE6F9AA946B4ABA729CCDFABEFA9.ashx
36. Gabriel SE. Heart disease and rheumatoid arthritis: understanding the risks. Ann Rheum Dis. 2010;69:61–4.
37. Mantel Ä, Holmqvist M, Andersson D, Lund L, Askling J. Association Between Rheumatoid Arthritis and Risk of Ischemic and Nonischemic Heart Failure. J Am Coll Cardiol. 2017;69:1275–85.
38. De Soyza A, McDonnell M, Goeminne P, Aliberti S, Lonni S, Davison J, et al. Bronchiectasis Rheumatoid Overlap Syndrome Is an Independent Risk Factor for Mortality in Pa-tients With Bronchiectasis: A Multicenter Cohort Study. 2017. 151AD;1247–54.
39. Askling J, Baecklund E, Granath F, Geborek P, Feltelius N. Anti-tumour necrosis factor therapy in rheumatoid arthritis and risk of malignant lymphomas: relative risks and time trends in the Swedish Biologics Register. Ann Rheum Dis. 2009;68:648–53.
40. Dreyer L, Mellemkjær L, Andersen A, Bennett P, Hetland M. Incidences of overall and site specific cancers in TNFα inhibitor treated patients with rheumatoid arthritis and other arthritides - a follow-up study from the DANBIO Registry. Ann Rheum Dis. 2013;72:79–82.
41. Hellgren K, Dreyer L, Arkema E, Hetland M, Askling J. Cancer risk in patients with spondyloarthritis treated with TNF inhibitors: a collaborative study from the ARTIS and DANBIO registers. Ann Rheum Dis. 2017;76:105–11.
42. Heinlen L, Humphrey M. Skeletal complications of rheumatoid arthritis. Osteoporos Int. 2017;doi: 10.1007/s00198-017-4170-5.
43. Pødenphant J et al. Osteoporose. In: Reumatologi. p. 381–92.
44. Smolen JS, Breedveld FC, Burmester GR, Bykerk V, Dougados M, Emery P, et al. Treating rheumatoid arthritis to target: 2014 update of the recommendations of an international task force. Ann Rheum Dis. 2016;75:3–15.
45. Stoffer M., Schoels M, Smolen JS, Aletaha D. Evidence for treating rheumatoid arthritis to target: results of a systematic literature search update. Ann Rheum Dis. 2016;75:16–22.
46. Smolen JS, Aletaha D, Grisar J. Estimation of a numerical value for joint damage-related physical disability in rheumatoid arthritis clinical trials. Ann Rheum Dis. 2010;69:1058–64.
47. van der Heijde D, Klareskog L, Singh A, Tornero J, Melo-Gomes J, Codreanu C, et al. Patient reported outcomes in a trial of combination therapy with etanercept and methotrexate for rheumatoid arthritis: the TEMPO trial. Ann Rheum Dis. 2006;65:328–34.
48. Breedveld F, Weisman M, Kavanaugh A, Cohen S, Pavelka K, van Vollenhoven R, et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, double-blind clinical trial of combination thera-py with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in pa-tients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had prev. Arthritis Rheum. 2006;54:26–37.
49. Lindqvist E, Jonsson K, Saxne T, Eberhardt K. Course of radiographic damage over 10 years in a cohort with early rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2003;62:611–6.
50. Haavardsholm EA, Aga A-B, Olsen IC, Lillegraven S, Hammer HB, Uhlig T, et al. Ultrasound in management of rheumatoid arthritis: ARCTIC randomised controlled strategy trial. Bmj. 2016;354:i4205.
51. Dale J, Stirling A, Zhang R, Purves D, Foley J, Sambrook M, et al. Targeting ultrasound remission in early rheumatoid arthritis: the results of the TaSER study, a randomised clinical trial. Ann Rheum Dis. 2016;75:1043–50.
52. Brown A, Quinn M, Karim Z, Conaghan P, Peterfy C, Hensor E, et al. Presence of significant synovitis in rheumatoid arthritis patients with disease-modifying antirheumatic drug-induced clinical remission: evidence from an imaging study may explain structural progression. Arthritis Rheum. 2006;54:3761–73.
53. Saleem B, Brown A, Quinn M, Karim Z, Hensor E, Conaghan P, et al. Can flare be predicted in DMARD treated RA patients in remission, and is it important? A cohort study. Ann Rheum Dis. 2012;71:1316–21.
54. Geng Y, Han J, Deng X, Zhang Z. Deep clinical remission: an optimised target in the management of rheumatoid arthritis? Experience from an ultrasonography study. Clin Exp Rheumatol. 2016;34:581–6.
55. Foltz V, Gandjbakhch F, Etchepare F, Rosenberg C, Tanguy M, Rozenberg S, et al. Power Doppler ultrasound, but not low-field magnetic resonance imaging, predicts relapse and radiographic disease progression in rheumatoid arthritis patients with low levels of disease activity. Arthritis Rheum. 2012;64:67–76.
56. Naredo E, Valor L, De la Torre I, Montoro M, Bello N, Martínez-Barrio J, et al. Predictive value of Doppler ultrasound-detected synovitis in relation to failed tapering of biologic therapy in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology. 2015;54:1408–14.
57. Scirè C, Montecucco C, Codullo V, Epis O, Todoert M, Caporali R. Ultrasonographic evaluation of joint involvement in early rheumatoid arthritis in clinical remission: power Doppler signal predicts short-term relapse. Rheumatology. 2009;
58. Hetland M, Ejbjerg B, Hørslev-Petersen K, Jacobsen S, Vestergaard A, Østergaard M. MRI bone oedema is the strongest predictor of subsequent radiographic progression in early rheumatoid arthritis. Results from a 2-year randomised controlled trial (CIMESTRA). Ann Rheum Dis.n. 2009;68:384–90.